Odporność na Oseltamivir – Wyłączenie naszej obrony przed grypą

Ponieważ potencjał pandemii grypy pobudził społeczność medyczną i opinię publiczną do działania, zarówno lekarze, jak i pacjenci byli podnoszeni na duchu dzięki dostępności skutecznych leków przeciwwirusowych. Inhibitory neuraminidazy zapewniają cenną obronę przed pandemią i grypą sezonową, a lekarze zostali zalewani prośbami od pacjentów o osobiste dostawy oseltamiwiru (Tamiflu). Zaletą posiadania oseltamiwiru w domu jest to, że im wcześniej lek zostanie zażyty po wystąpieniu objawów, tym lepsza będzie jego skuteczność kliniczna.1 Z pewnością umożliwienie chorym pozostania w domu i opuszczeniu poczekalni i aptek powinno ograniczyć rozprzestrzenianie się grypy. . Nic więc dziwnego, że wielu uważa, że w każdej apteczce powinien być zapas oseltamiwiru. Ten scenariusz jest jednak potencjalnie niebezpieczny. Niewłaściwe użycie leku może pozbawić nas korzyści, jakie zapewniają inhibitory neuraminidazy, sprzyjając pojawieniu się wirusa grypy opornego na oseltamiwir. Potencjalnie poważne konsekwencje oporności na oseltamiwir u pacjentów z zakażeniem wirusem grypy A (H5N1) są alarmująco podkreślone w sprawozdaniu de Jonga i współpracowników w tym wydaniu czasopisma (strony 2667-2672). Jedną z sił inhibitorów neuraminidazy oseltamiwir i zanamiwir (Relenza) w porównaniu ze starszymi adamantanami jest to, że są one mniej podatne na selekcję odpornych wirusów grypy.2 W istocie, żaden wirus odporny na zanamiwir, który jest obecnie dostępny tylko w postaci wziewnej, nie ma jeszcze zostały wyizolowane od pacjentów immunokompetentnych po leczeniu. Niedawne pojawienie się odmian opornych na oseltamiwir jest zatem kwestią natychmiastowego zaniepokojenia.
Dlaczego oporność rozwija się na oseltamiwir. Kilka lat temu analiza strukturalna3 przewidywała, że aspekty struktury chemicznej oseltamiwiru (nieobecnej w zanamiwiru) mogą ułatwiać rozwój mutacji oporności, które pozwolą na działanie neuraminidazy, umożliwiając przetrwanie i propagację odpornego na leki wirusa. Ta prognoza jest obecnie potwierdzana przez dane kliniczne.
Mechanizm oporności na Oseltamiwir. Aktywne miejsce dla neuraminidazy zmienia kształt, tworząc kieszeń na oseltamiwir, podczas gdy może ona zaniżać bez takiej zmiany (panel A). Każda z kilku mutacji może zapobiegać wiązaniu oseltamiwiru, zapobiegając tworzeniu się tej kieszeni (panel B); wirus oporny na oseltamiwir może jednak wiązać się z receptorem kwasu sjalowego komórki gospodarza i zanamiwirem. Kieszeń na oseltamiwir, zilustrowana kluczowymi aminokwasami w panelu C, powstaje przez obrót E276 i wiązanie aminokwasu z R224 – zdarzenia, którym zapobiegają mutacje R292K, N294S i H274Y, a zatem powodują oporność na oseltamiwir . Mutacja E119V może pozwolić na wiązanie się cząsteczki wody w przestrzeni utworzonej przez mniejszą walinę, również ingerując w wiązanie oseltamiwiru. Żadna z tych mutacji nie zapobiega wiązaniu zanamiwiru lub naturalnego substratu kwasu sialowego. Animowana wersja tego rysunku jest dostępna wraz z pełnym tekstem artykułu na stronie www.nejm.org.
Mechanizm rozwoju oporności przedstawiono na schemacie. Neuraminidaza grypy uwalnia nowo powstałe wirusy z zainfekowanych komórek, umożliwiając im rozprzestrzenianie się z komórki do komórki
[patrz też: dermatologia estetyczna warszawa, wykaz alergenów, terapia bydgoszcz ]
[więcej w: licówki bez szlifowania warszawa, męska apteka, korony na cyrkonie ]