Odporność na Oseltamivir – Wyłączenie naszej obrony przed grypą ad

Cząsteczki inhibitora naśladują naturalny substrat neuraminidazy wirusa grypy (receptory kwasu sialowego) i wiążą się z miejscem aktywnym, zapobiegając przecinaniu receptorów komórek gospodarza przez neuraminidazę i uwalnianiu nowego wirusa. Wszystkie dotychczas odporne odmiany zawierały określone mutacje w cząsteczce neuraminidazy; ale ponieważ neuraminidaza służy istotnemu celowi, mutacje, które pozwalają wirusowi przeżyć, nie mogą inaktywować enzymu. Aby pomieścić obszerny łańcuch boczny oseltamiwiru w miejscu aktywnym, cząsteczka neuraminidazy musi zostać poddana przegrupowaniu w celu utworzenia kieszeni (panel A). Zanamivir, przeciwnie, wiąże się z miejscem aktywnym bez żadnej rearanżacji cząsteczki. Kilka mutacji, które ograniczają konieczną rearanżację molekularną, może zmniejszyć wiązanie oseltamiwiru (Panel B). Analiza poziomu molekularnego (panel C) pokazuje, że aminokwas nazwany E276 musi się obracać i wiązać z R224, aby utworzyć kieszonkę dla łańcucha bocznego oseltamiwiru. Mutacje R292K, N294S i H274Y hamują ten obrót i zapobiegają tworzeniu się kieszeni, co powoduje oporność na oseltamiwir. Mutacje umożliwiają jednak wiązanie naturalnego substratu kwasu sialowego, tak że zmutowany wirus może przetrwać i rozmnażać się. Przeciwnie, wiązanie zanamiwiru nie wymaga żadnej reorientacji aminokwasów, więc te zmutowane wirusy pozostają wrażliwe na ten lek. Mutacja E119V wpływa również tylko na wiązanie oseltamiwiru, prawdopodobnie dlatego, że cząsteczka wody może się zmieścić między oseltamiwirem i waliną w miejscu aktywnym, ale nie może insynuować pomiędzy zanamiwirem i waliną w reszcie 119.
Mechanizmy te mają implikacje kliniczne. Mutacje zidentyfikowane w wirusach opornych dotychczas dotyczyły wszystkich wymienionych powyżej aminokwasów. W badaniu z 2004 roku w Japonii stwierdzono, że 9 na 50 dzieci z zakażeniem wirusem grypy A (H3N2), które były leczone oseltamiwirem (18 procent), miało wirusa z mutacją lekoopornościową w genie neuraminidazy (R292K, N294S lub E119V) .1 W japońskim badaniu z lat 2000-2001 wykryto również oporne wirusy grypy A (H1N1) z mutacją H274Y u 7 z 43 dzieci leczonych oseltamiwirem (16 procent) .4
Niespodziewanie wysoki wskaźnik pojawiania się oporności w badaniach japońskich mógł być spowodowany zastosowaniem niewystarczających dawek leku i wynikającego z niego niepowodzenia eliminacji wirusa. W obu badaniach dzieciom podawano 2 mg oseltamiwiru na kilogram masy ciała, a wiele z nich było bardzo młodych (75 procent było w wieku od jednego do trzech lat w badaniu z 2004 r., Podobnie jak 43 procent w badaniu z lat 2000-2001 ). Spośród 147 dzieci w amerykańskim badaniu klinicznym (w tym 26 młodszym niż 5 lat), które otrzymały dawki dostosowane do wieku i wagi (a tym samym znacznie wyższe), które zostały zatwierdzone poza Japonią, żaden z nich nie jest odporny na wirusa.1
Niepokojące jest zatem, że osobiste składowanie oseltamiwiru może prowadzić do stosowania niedostatecznych dawek lub nieodpowiednich kursów terapii. Niedobory w czasie pandemii zainspirowałyby do dzielenia się osobistymi dostawami, co skutkowałoby nieodpowiednim traktowaniem. Takie leczenie jest szczególnie niepokojące u dzieci – głównego źródła rozprzestrzeniania się grypy w obrębie społeczności, ponieważ zazwyczaj mają one wyższy poziom wiremii niż dorośli i wydalają zakaźny wirus przez dłuższy czas
[patrz też: pobieranie krwi do badań laboratoryjnych, topmed, przychodnia zielona góra ]
[podobne: zasłużony honorowy dawca krwi leki, przychodnia zielona góra, płatki teff ]