Czynnik XI Niedobór aszkenazyjskich Żydów w Izraelu

FACTOR XI (poprzednio tromboplastyna w osoczu lub PTA) to glikoproteina osocza (masa cząsteczkowa, 140 000), która uczestniczy we wczesnej fazie wewnętrznej ścieżki kaskady krzepnięcia krwi. Krąży on w osoczu w formie prekursora i przekształca się w aktywną proteazę serynową poprzez niewielką proteolizę. Gen kodujący białko został scharakteryzowany i wykazano, że ma długość 23 tysięcy zasad i składa się z 15 eksonów i 14 intronów.1 Znajduje się na dystalnym końcu długiego ramienia chromosomu 4 (4q35) .2 Niedobór czynnika XI jest nietypową koagulopatią, ponieważ ma skrajne zróżnicowanie w swoich objawach krwawienia, począwszy od całkowitego braku objawów, po krwawienie związane z urazem, które wymaga wielokrotnych transfuzji.3, 4 W przeciwieństwie do hemofili, niedobór czynnika XI rzadko objawia się samoistnym krwawieniem; związane z tym krwawienie zwykle występuje po urazach, zabiegach chirurgicznych lub innych wyzwaniach związanych z hemostazą. Tendencja do krwawień może również różnić się u tego samego pacjenta, jeśli takie problemy są powtarzane Niedobór czynnika XI jest dziedziczony jako autosomalna recesywna cecha charakteryzująca się bardzo niskim poziomem (0 do 10 procent) krążącego czynnika XI antygenu w homozygotach, u których oba allele przenoszą mutacje, które czynią pacjentów niezdolnymi do wyrażania normalnych poziomów czynnika XI . Dotychczas stwierdzono, że u większości pacjentów obserwuje się równoległą redukcję aktywności czynnika XI i poziomu antygenu czynnika XI w krążeniu, co wskazuje na niedobór stężenia białka w osoczu (zredukowany materiał reagujący krzyżowo) .6, 7 Do chwili obecnej odnotowano tylko trzy przypadki choroby, w których występuje czynnik, ale funkcjonalnie wadliwy. 7, 8 Charakter leżących u podstaw zmian genetycznych u wszystkich tych pacjentów jest nieznany.
Uderzającym aspektem niedoboru czynnika XI jest to, że występuje głównie u Żydów pochodzenia aszkenazyjskiego. W poprzednim badaniu wykazano, że częstość występowania homozygot w Izraelu wynosi około na 190, co powoduje, że zaburzenie jest jedną z najczęstszych wad genetycznych w tej populacji4. Niedobór czynnika XI zgłaszano również u pacjentów nieżydowskich, w tym u pacjentów pochodzenia japońskiego, koreańskiego, chińskiego, niemieckiego, włoskiego, afroamerykańskiego, angielskiego, indyjskiego i arabskiego 6, 7 Jednak ci pacjenci są niezwykle rzadcy – około na milion ludności.
W ostatnich badaniach zidentyfikowano trzy niezależne mutacje punktowe w genie czynnika XI, które stanowiły przyczynę niedoboru białka u sześciu Żydów aszkenazyjskich10. Mutacje te nazwano typami I, II i III. Mutacja typu I, która była najrzadziej występująca, występowała na granicy intron-egzon i najwyraźniej zakłócała normalne składanie RNA przez komunikator. Mutacja typu II była mutacją nonsensowną, która przekształciła Glu117 (GAA) w kodon stop (TAA) i spowodowała przedwczesne zakończenie translacji. Mutacja typu III była mutacją missense i spowodowała substytucję Leu (TCT) dla Phe283 (TCC) w białku. Opracowano szybkie testy dla każdego z trzech typów mutacji. Testy te wykorzystują reakcję łańcuchową polimerazy do amplifikacji regionów genu czynnika XI obejmującego trzy miejsca mutacji. Ponieważ miejsca restrykcyjne są albo znoszone, albo tworzone przez każdą z tych mutacji, ich obecność lub nieobecność można łatwo określić przez trawienie restrykcyjną endonukleazą, a następnie elektroforezę w żelu.
[przypisy: terapia bydgoszcz, wykaz alergenów, badanie hcv koszt ]